Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование эффективности калия и магния аспарагината для лечения острого инфаркта миокарда в раннем период

При остром инфаркте миокарда (ОИМ) магний образует с жирными кислотами крупные нерастворимые хелатные комплексы, кроме того, повышенный уровень катехоламинов может привести к усилению экскреции магния, что способствует развитию гипомагниемии. Гипомагниемия и гипокалиемия связаны с развитием тяжёлой аритмии и увеличением смертности при остром инфаркте миокарда[1]. Множество рандомизированных контролируемых клинических исследований показали, что внутривенное введение магния при лечении ОИМ может снизить смертность[2, 3], однако исследование ISIS-4 не подтвердило данные выводы. Это может быть связано со сравнительно низким уровнем смертности в контрольной группе и относительно поздним началом терапии в данном исследовании[4]. Целью настоящего исследования является оценка эффективности калия и магния аспарагината на ранней стадии острого инфаркта миокарда.

Материалы и методы 

I. Выбор пациентов 

1. Критерии включения: 

(1) Острый инфаркт миокарда, произошедший не ранее 24 часов назад, включая Q-необразующий и Q-образующий инфаркт; (2) отсутствие или наличие аритмии, сердечной недостаточности и других осложнений. 

2. Критерии исключения: 

(1) Систолическое артериальное давление <80 мм рт. ст. (1 мм рт. ст. = 0,133 кПа), атриовентрикулярная блокада 2 степени 2 типа, атриовентрикулярная блокада 3 степени, синусовая брадикардия в тяжёлой степени (частота сердечных сокращений <50 уд./мин); если в течение 24 ч наблюдается восстановление, пациенты могут быть включены в исследование; (2) концентрация калия в крови >5,5 ммоль/л; (3) почечная недостаточность (креатинин в сыворотке крови >2,0 мг/дл). 

II. Дизайн исследования 

Данное исследование является проспективным, рандомизированным, открытым, контролируемым, многоцентровым клиническим испытанием. На базе 103 клиник со всего Китая для участия в исследовании были отобраны 3179 соответствующих критериям пациентов, которые проходили лечение в период с января 1997 года по май 2000 года. Пациенты с ОИМ были методом рандомизации разделены на 2 группы — исследуемую (1691 пациент) и контрольную (1488 пациентов), с учётом стратификации по тромболитической терапии (тромболизис проводился/не проводился). Метод рандомизации: каждой клинике был предоставлен рандомизационный список, каждого пациента распределяли в соответствии с порядком рандомизации. Была учреждена экспертная комиссия, и каждый специалист нёс ответственность за качество данных, полученных из определённого региона. 

III. Схема лечения 

Терапию начинали немедленно после включения пациентов в исследование. Исследуемая группа: пациентам вводили калия и магния аспарагинат (Панангин) путем внутривенной инфузии в дозе 50 мл в 500 мл 5 % раствора глюкозы, ежедневно 1 раз в день, в течение 5 дней. Через 5 дней пациентов переводили на препарат в форме для перорального применения, ежедневно 3 раза в день, в течение 10 дней. После поступления пациента с ОИМ в отделение экстренной помощи вводили первую дозу калия и магния аспарагината путем инфузии, в дозе 50 мл в 200 мл раствора глюкозы (для пациентов, которым проводили тромболитическую терапию, данный препарат вводили перед тромболизисом). В 1 день лечения общая доза калия и магния аспарагината составила 100 мл. Контрольная группа: пациентам не вводили калия и магния аспарагинат, проводилась стандартная терапия ОИМ. Участие пациентов в исследовании не влияло на выбор стандартной терапии ОИМ. В случае развития гипокалиемии было разрешено дополнительное введение других препаратов калия. Время наблюдения за пациентами составило 28 дней с момента развития ОИМ.

IV. Оценка конечных точек

1. Первичная конечная точка: 

смертность в острой стадии инфаркта миокарда. 

2. Вторичная конечная точка: 

частота развития реперфузионной аритмии после реваскуляризации, ускоренного идиовентрикулярного ритма в течение 2 часов после проведения тромболитической терапии, а также синусовой брадикардии, отказа синусового узла, атриовентрикулярной блокады, желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков; частота нежелательных явлений. 

V. Источники препаратов 

Калия и магния аспарагинат (Панангин, фармацевтический завод «Гедеон Рихтер», Венгрия, продажу осуществляет Компания по развитию фармацевтики «Хунхуэй»). Инъекционный раствор: 10 мл раствора калия и магия аспарагината содержит 0,4 г магния аспарагината (33,7 мг Mg2+) и 0,453 г калия аспарагината (103,3 мг K+). Таблетки: в каждой таблетке препарата содержится 0,14 г магния аспарагината, 0,15 г калия аспарагината. 

VI. Обработка данных 

В первую очередь была рассчитана общая смертность, после этого пациенты исследуемой и контрольной групп были разделены на подгруппы на основании тромболитической терапии (тромболизис проводился/не проводился), затем, согласно клиническому суждению о показателях реваскуляризации, пациенты, которым проводился тромболизис, были подразделены на подгруппы эффективного и неэффективного тромболизиса. После этого была рассчитана смертность в каждой подгруппе по отдельности. Частота реперфузионной аритмии была рассчитана только в подгруппе пациентов исследуемой и контрольной групп с реканализацией. Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS, для непрерывных переменных использовался t-критерий Стьюдента, для категориальных переменных использовался критерий хи-квадрат.

2. Оценка конечных точек

1. Смертность:

общая смертность в исследуемой группе составила 6,0 % (101/1691), в контрольной группе — 9,0 % (134/1488), при этом различия достигают статистической значимости (P=0,001). Смертность среди пациентов с реканализацией составила 5,4 % (35/653) в исследуемой группе, 7,4 % (38/512) в контрольной группе, при этом различия не достигают статистической значимости (P=0,149). Смертность среди пациентов, которым не проводилась тромболитическая терапия, или пациентов, у которых процедура тромболизиса не была успешной, составила 6,5 % (67/1030) в исследуемой группе и 10,0 % (97/972) в контрольной группе, различия достигают статистической значимости (P<0,005). Смертность среди пациентов, не прошедших процедуру тромболизиса, составила 5,8 % (51/874) в исследуемой группе и 9,2 % (75/816) в контрольной группе, при этом различия достигают статистической значимости (P=0,009). Причины смерти: случаев наступления смерти по причине шока или сердечной недостаточности в исследуемой группе было меньше, чем в контрольной группе, однако статистическая значимость отсутствует (Р=0,06); частота фибрилляции желудочков и остановки сердца в исследуемой группе была меньше, чем в контрольной группе, различия достигают статистической значимости (Р=0,003) (таблица 2).

2. Частота реперфузионной аритмии:

среди пациентов исследуемой группы данный показатель составляет 46,8 % (306/653), среди пациентов контрольной группы — 53,5 % (274/512), при этом отмечаются статистически значимые различия (P=0,026). 

3. Нежелательные явления: 

при сравнении исследуемой и контрольной групп не было выявлено статистически значимых различий по частоте гипотонии, атриовентрикулярной блокады 2 степени 2 типа и 3 степени и брадикардии (P>0,05). 

Обсуждение 

В других странах было проведено 8 рандомизированных исследований, включая проведённое в Англии исследование LIMIT-2, в котором участвовало 2316 человек[3]. Его результаты показали, что прием магния на ранней стадии ОИМ может снизить смертность на 24 % и частоту сердечной недостаточности на 25 %. Проведённое позже исследование ISIS-4 не смогло подтвердить пользу препаратов магния[4], однако смертность в контрольной группе данного исследования составила лишь 7,2 %, что значительно ниже показателей других исследований. Во-первых, в ранее проведённых исследованиях при повышении смертности в контрольной группе повышалась и эффективность препаратов магния, поэтому у пациентов с низким уровнем риска, участвующих в исследовании ISIS-4, нельзя было ожидать высокой эффективности таких препаратов. Во-вторых, применение магния в исследовании ISIS-4 начинали довольно поздно, в большинстве случаев только после реперфузии. Основное действие магния — это уменьшение реперфузионных повреждений, поэтому его применение на поздней стадии заболевания может не оказывать положительного эффекта. Важность времени введения магния была доказана в недавних исследованиях на животных. Продолжающееся исследование MAGIC, включающее 10400 пациентов, также сможет оценить эффективность применения магния в лечении ОИМ на ранней стадии[5]. Настоящее исследование подтвердило, что внутривенное введение калия и магния аспарагината на ранней стадии ОИМ может снизить смертность пациентов с ОИМ на 33 %. У пациентов, которым не проводили тромболизис, и у пациентов без реканализации эффект от лечения может быть более выражен, со снижением смертности на 35–37 %. Полученные данные свидетельствуют о том, что калия и магния аспарагинат в качестве вспомогательной терапии особенно полезен для пациентов, которым тромболизис противопоказан, у которых упущена возможность тромболизиса или у которых тромболизис оказался неэффективен. Недавно проведённое исследование Шехтера и соавт.[6] при участии 194 пациентов, которым тромболизис был противопоказан, подтвердило, что внутривенное введение магния может снизить смертность на 79 %. Данное исследование также продемонстрировало, что калия и магния аспарагинат снижает вероятность развития реперфузионной аритмии при тромболизисе и доказало эффективность применения магния для снижения реперфузионных повреждений. После терапии препаратами магния у пациентов наблюдалась тенденция к снижению смертности через 4 недели после проведения тромболизиса. При увеличении количества пациентов, возможно, была бы достигнута статистическая значимость. Магний — один из наиболее распространённых внутриклеточных катионов (уступает только калию), который участвует в более 300 ферментативных реакций. В фундаментальных и клинических исследованиях было показано следующее положительное воздействие магния у пациентов с ОИМ[7, 8]: магний повышает концентрацию высокоэнергетических фосфатов внутри клеток; защищает миокард путем ингибирования притока кальция, защищает от перегрузки кальцием при ишемии миокарда, в особенности при реперфузии; способствует дилатации коронарных артерий и снижает периферическое сосудистое сопротивление; снижает продукцию интерлейкина-2; ингибирует секрецию катехоламинов; ингибирует агрегацию тромбоцитов и ограничивает размер инфаркта. Настоящее исследование также показало, что калия и магния аспарагинат значимо снижает смертность по причине фибрилляции желудочков и остановки сердца на ранней стадии ОИМ. Исследование подтвердило, что данный препарат может повысить внутриклеточную концентрацию ионов калия и магния, а также поддерживать нормальную возбудимость миокарда и стабилизировать мембранный потенциал клетки, и таким образом защитить сердечную мышцу. Поскольку аспарагиновая кислота обладает высокой аффинностью к клетке и как хелатообразующий агент может связывать ионы металлов (обеспечивая достаточно медленную диссоциацию), её можно использовать в качестве переносчика ионов калия и магния для их более быстрого проникновения внутрь клетки. Результаты настоящего исследования также показали, что калия и магния аспарагинат не влияет на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость, и продемонстрировали безопасность данного препарата и малое количество нежелательных явлений. Калия и магния аспарагинат можно применять для лечения острого инфаркта миокарда в рутинной клинической практике. В настоящем исследовании участвовали 103 медицинских учреждения. Был создан экспертный совет, каждый специалист которого был ответственен за качество данных, полученных из определённого региона. В случае несоответствия критериям включения в исследование, а также в случае неточной регистрации данных о проведении тромболизиса или реваскуляризации или при наличии о других клинических вопросов, которые препятствуют статистической обработке данных, в исследовательские центры отправлялся запрос недостающих данных. Если данные не могли быть восстановлены, клинические случаи исключали из исследования. Вследствие вышеуказанных причин количество пациентов в двух группах исследования различалось, что в определённой степени повлияло на рандомизацию пациентов и является недостатком настоящего исследования.

(Редакторы: Чжу Вэньлин, Фан Лиган) Участники кооперативной группы: Больница Пекинского союзного медицинского колледжа, отделение кардиологии (Чжу Вэньлин, Фан Лиган, Чэн Канъань); Пекинская больница «Сюаньу», отделение кардиологии (Ши Шуин, Вэй Цзяпин, Ли Юнь); Второй колледж клинической медицины при Пекинском университете (Народная больница), отделение кардиологии (Цзян Юйци, Го Даньцзе); Пекинский госпиталь, отделение кардиологии (Хэ Цин, Чжан Ин, Ли Фусуй); Пекинская больница «Цзишуйтань», отделение кардиологии (Чжан Цзяли, Чжан Пин, Чжан Хун); Пекинская больница китайско-японской дружбы, отделение кардиологии (Кэ Юаньнань, Ван Юнь, Цянь Жуй); Пекинская больница «Аньчжэнь», отделение кардиореанимации (Ма Линьань, Чжан Цзиньлань); Пекинская больница «Тунжэнь», отделение кардиологии (Бянь Яньтао, Сюй Юйшэнь); Больница Пекинского университета, отделение кардиологии (Чжан Цзюньхуа, Дин Вэньхуэй, Чэн Мин); Пекинская больница «Таиньтань», отделение кардиореанимации (Лю Сюаньчжун, Сун Кэ); Пекинская больница «Фусин», отделение кардиореанимации (Ду Сюэпин); Третий колледж клинической медицины при Пекинском университете, отделение кардиологии (Го Цзинсюань); Пекинская больница «Цзюсяньцяо», отделение кардиологии (Ван Датун, Пэн Чуан); Пекинская больница «Чуйянлю», отделение кардиологии (Чжан Юйэнь); Пекинская больница «Хэпинли», отделение кардиологии (Чжан Фаньлун); Нанкинская больница «Гулоу» (Ши Гуанфэй, Чжоу Сучжэнь); Нанкинская больница «Хайцзюнь» №414, отделение кардиологии (Тао Юэюй, Чжан Даобинь); Цицикарская больница №1, отделение кардиологии (Ван Юйфэн, Сюй Ган); Народная больница городского округа Хулун-Буир, отделение кардиологии (Ван Гуйюнь); Хайларская городская больница №1, отделение кардиологии (Чжан Вэньин, Лю Тешэн); Харбинская больница №1, отделение кардиологии (Ван Юэмин); Больница при Харбинском медицинском университете, отделение кардиологии (Ли Вэйминь, Ян Шулинь); Харбинская больница № 242, отделение кардиологии (Ли Цзиньгун); Харбинская больница работников коммерческой области, отделение кардиологии (Ван Синь); Муданьцзянская больница № 1, отделение кардиологии (Чжан Мяо); Муданьцзянская больница №2, отделение кардиологии (Чжан Чжиминь); Муданьцзянская железнодорожная больница, отделение кардиологии (Ван Лицзюнь); Маньчжурийская больница №1, отделение кардиологии (Цзи Вэньцин, Цзян Сюэвэнь); Народная больница города Цзиси, отделение кардиологии (У Пэнчжу); Цзямусыйская центральная больница, отделение кардиологии (Гун Ланьлань); Клиника при Цзямусыйском медицинском колледже, отделение кардиологии (Ли Ли, Лу Чуньфэн); Народная больница города Суйхуа, отделение кардиологии (Цай Юнцзю); Даляньская железнодорожная больница (Чжоу Суминь); Даляньская городская больница №2, отделение кардиологии (Тан Сюэдэ); Даляньская городская больница №3, отделение кардиологии (Чжоу Ланьчжэнь); Даляньская городская больница №4, отделение кардиологии (Лю Цюлань); Клиника при Медицинском университете Циндао, отделение кардиологии (Тянь Цзяньхуэй, Чэнь Цзоюань), отделение экстренной помощи (Шаньфэн); Муниципальная больница города Циндао, отделение кардиологии (Дэн Чанхуа, Шао Ибинь); Третья народная больница города Циндао, отделение кардиологии (Юй Хайчу); Народная больница города Циндао, отделение кардиологии (Лю Хун, Гуань Цзюнь); Больница «Фанчжи» города Циндао, отделение кардиологии (Чэнь Вэй, Юань Чжэнхань, Чжу Вэйюн); Восьмая народная больница города Циндао, комплексное отделение (Чжао Кэань, ЦзяЧжаогуан, Цинь Мэйюй); Вэйхайская центральная больница «Вэньдэн», отделение кардиологии (Ван Сюэбань); Лайянская центральная больница, отделение кардиологии (Чжан Шитан, Лю Айлин, Кан Юйминь); Первая больница при Медицинском университете имени Бетьюна, отделение кардиологии (Гао Юйхуа); Вторая больница при Медицинском университете имени Бетьюна, отделение кардиологии (Ли Шумэй, Ли Шуянь); Больница при Медицинском университете Яньбянь, отделение терапии (Цуй Лань); Народная больница освободительной армии №461, отделение кардиологии (Лу Чжэньго); Больница города Хуньчунь, отделение кардиологии (У Фушунь); Народная больница города Синчэн, отделение кардиологии (Ван Гуйлай, Сунь Юй); Центральная больница города Фусинь, отделение кардиологии (Лю Ли); Железнодорожная больница города Цзиньчжоу, отделение кардиологии (Ван Цзянь); Чаоянская больница №2, отделение кардиологии (Лю Пэйминь, Ли Хуэйсинь); Неспециализированная больница при Тяньцзинсом медицинском университете, отделение кардиологии (Сюй Янь); Тяньцзиньская первая центральная больница, отделение кардиологии (Ся Дашэн); Тяньцзиньская третья центральная больница, отделение кардиологии (Ван Хуайчжэнь); Тяньцзиньская больница по лечению заболеваний органов грудной клетки, отделение кардиологии (Чжао Жу, Лю Юйцзе); Тяньцзиньская третья больница, отделение кардиологии (Чжэн Ган, Ли Линь); Тяньцзиньская больница «Хэси», отделение кардиологии (У Юньци, Цю Чжиминь); Тяньцзиньская больница «Тангу», отделение кардиологии (Чжэн Ванцзю); Тяньцзиньская больница «Хуаньху», отделение кардиологии (Чжан Чуньши); Шанхайская народная больница района Новый Пудун, отделение кардиологии (Чжоу Наньфан); Шанхайская вторая больница «Фанчжи», отделение кардиологии (Сюй Яхуа); Третья народная больница города Чжэнчжоу, отделение кардиологии (Ван Дэсюй); Пятая народная больница города Чжэнчжоу, отделение кардиологии (Юй Хунвэй, Чай Цзяньвэй); Центральная больница города Чжэнчжоу, отделение кардиологии (У Юйлинь, Хоу Инвэй); Больница «Дяньли» провинции Хэнань (Сунь Госян); Центральная больница провинции Хэнань (Чжу Минцзюнь); Вторая больница при Фуцзяньском медицинском университете, отделение кардиологии (Ду Синьцин); Больница при Чунцинском медицинском университете, отделение кардиологии (Ван Минчжун); Центральная больница города Дачжоу, отделение кардиологии (Ян Хуа); Народная больница города Гуанъань, отделение кардиологии (Ли Юньгэ); Народная больница автономного района Синьцзян, отделение кардиологии (Сюй Лишу); Больница строительных войск автономного района Синьцзян (Лю Цзюньмин); Больница при Синьцзянском медицинском университете, отделение кардиологии (Хэ Бинсянь, Хуан Дин, Хуан Янь, Цзу Фэйя); Неспециализированная больница нефтяного управления автономного района Синьцзян, отделение кардиологии (Тянь Мин, Гоу Цзяньцзюнь, Хэ Цзюнь); Больница для работников главного нефтехимического завода Душаньцзы, отделение кардиологии (Бай Цзяньфэй); Вторая больница при Хэбэйском медицинском университете, отделение кардиологии (Хао Юймин); Третья больница при Хэбэйском медицинском университете, отделение кардиологии (Сяо Вэньлян); Четвертая больница при Хэбэйском медицинском университете, отделение кардиологии (Ли Хинтао, Ли Цзиньфэн); Больница при Северо-Китайском медицинском университете «Хуабэй», отделение кардиологии (Ли Мэйтао, Ли Лихуа); Центральная железнодорожная больница города Шицзячжуан, отделение кардиологии (Ду Вэй); Больница при Международном медицинском университете имени Бетьюна, отделение кардиологии (Вэй Яли); Вторая народная больница города Шицзячжуан, отделение кардиологии (Чжан Лупин); Народная больница провинции Хэбэй, отделение кардиологии (Ван Цзяшу, Юй Вэй); Больница №2 города Хэншуй, отделение кардиологии (Тянь Суфан); Больница № 2 Китайского медицинского университета, отделение кардиологии (Ван Лицзюнь); Неспециализированная больница при железнодорожном управлении города Шэньян, отделение кардиологии (Ян Бо); Фушуньская городская больница, отделение кардиологии (Хан Нин, Фан Чжэнбинь); Больница провинции Ляонин, отделение кардиологии (Ян Гуаньлинь, Чжао Хунъян); Ляоянская больница №21, отделение кардиологии (Лю Линьхун, Мэн Цзюьцин); Ляоянская городская больница №2, отделение кардиологии (Ван Чуньхуэй, Лю Цзэнъюань); Ляоянская центральная городская больница, отделение кардиологии (Фань Сюэцинь, Чжуан Ваньшань); Больница №2 при Медицинском университете провинции Шаньси, отделение кардиологии (Ван Фэнчжи, Чжан Сюэъэ); Институт сердечно-сосудистых заболеваний провинции Шаньси, отделение кардиологии (Сюэ Шужэнь); Первая народная больница города Янчуань, отделение кардиологии (Ван Сичжан); Клиника района Цзиньчжун, отделение кардиологии (Янь Юйху); Народная больница города Тайюань, отделение кардиологии (Го Чуньфэн); Пятая народная больница города Датун, отделение кардиологии (Лю Линь); Больница при Медицинском университете провинции Аньхой, отделение кардиореанимации (Шэнь Юйфан); Больница электроэнергетической компании провинции Шэньси, отделение кардиологии (Ван Шуан); Больница дорожно-строительной компании провинции Шэньси, отделение кардиологии (Ван Цзяньцян); Сианьская городская больница №141, отделение кардиологии (Ли Минь).

Ответственный автор: Чжу Вэньлин, Отделение кардиологии, Больница Пекинского союзного медицинского колледжа, Китайская академия медицинских наук, Пекин 10073

Список литературы 


(Дата получения рукописи: 09.04.2001) (Редактор статьи: Цзян Юнмао)